一、FDA認(rèn)證流程

　　1.提交申請表，樣品及相關(guān)資料;

　　2.測試，出具報(bào)告;

　　3.遞交至 FDA審核;

　　4.審核通過發(fā)號，發(fā)證。

　　2、FDA認(rèn)證資料準(zhǔn)備

　　(1)產(chǎn)品的名稱：提供產(chǎn)品的全稱;

　　(2)產(chǎn)品型號：詳列所有需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)品型號、品種或分類號等;

　　(3)產(chǎn)品預(yù)定的用途：例如:家庭、辦公室、工廠、煤礦、船舶等;

　　(4)零件表：詳列組成產(chǎn)品的零部仵及型號(分類號)、額定值、制造廠家的名稱，對于絕緣材料，請?zhí)峁┰牧厦Q。

　　(5)電性能：對于電子電器類產(chǎn)品，提供電原理圖(線路圖)、電性能表;

　　(6)結(jié)構(gòu)圖：對于大多數(shù)產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖或爆炸圖、配料表等;

　　(7)產(chǎn)品的照片、使用說明、安全等項(xiàng)或安裝說明等。

　　二、化妝品FDA注冊流程：

　　(1)客戶提供產(chǎn)品資料;

　　(2)業(yè)務(wù)人員與工程師對產(chǎn)品資料進(jìn)行評估;

　　(3)業(yè)務(wù)給出注冊費(fèi)用和注冊周期;

　　(4)客戶提供公司資料，產(chǎn)品資料;

　　(5)中美合作共同完成注冊;

　　(6)完成注冊。

　　三、 食品FDA注冊辦理流程如下：

　　(1)咨詢---申請人提供產(chǎn)品資料圖片或通過描述說明所需要申請F(tuán)DA的產(chǎn)品;

　　(2)報(bào)價(jià)---向申請方報(bào)價(jià);

　　(3)申請方確認(rèn)報(bào)價(jià)后填寫測試申請表;

　　(4)工程師根據(jù)客戶提供的信息在FDA系統(tǒng)上進(jìn)行注冊;

　　(5)收到FDA確認(rèn)函+證書(代理方)。

　　四、激光產(chǎn)品FDA認(rèn)證流程：

　　申請激光產(chǎn)品FDA需要提供以下資料：

　　1)產(chǎn)品說明書

　　2)激光測試報(bào)告

　　3)激光路徑圖

　　4)生產(chǎn)工廠品質(zhì)品質(zhì)流程

　　5)整機(jī)測試, 如耐久性測試, 振動測試, 高溫高濕測試等，

　　6)樣品1-2件

　　7) 激光通路圖

　　8) 標(biāo)簽電子檔

　　9) 品保方面的檢測流程圖; 生產(chǎn)，安裝流程圖，從來料到入倉的整個過程。

　　10) 整機(jī)測試，如耐久性測試，振動測試，高溫高濕測試等。

　　五、醫(yī)療器械FDA認(rèn)證，包括：廠家在FDA注冊、產(chǎn)品的FDA登記、產(chǎn)品上市登記(510表登記)、產(chǎn)品上市審核批準(zhǔn)(PMA審核)醫(yī)療保健器械的標(biāo)簽與技術(shù)改造、通關(guān)、登記、上市前報(bào)告，須提交以下材料：

　　(1)包裝完整的產(chǎn)成品五份

　　(2)器械構(gòu)造圖及其文字說明

　　(3)器械的性能及工作原理

　　(4)器械的安全性論證或試驗(yàn)材料

　　(5)制造工藝簡介

　　(6)臨床試驗(yàn)總結(jié)

　　(7)產(chǎn)品說明書，如該器械具有放射性能或釋放放射性物質(zhì)，必須詳細(xì)描述。

　　MAA以及NDA/BLA申請，非臨床部分在內(nèi)容上幾乎沒有差異，因?yàn)槊绹蜌W盟都參考ICH Non-Clinical Guideline S1 to S11。以下部分概述了將NDA/BLA非臨床部分轉(zhuǎn)換為MAA時應(yīng)考慮的要點(diǎn)。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估/環(huán)境分析(ERA/EA)雖然作為區(qū)域特定信息屬于模塊1，但在歐盟通常是由申請人的非臨床部門負(fù)責(zé)，而在美國則一般由藥學(xué)部門負(fù)責(zé)。歐盟的注冊需要提交ERA報(bào)告(少數(shù)例外)，美國FDA則要求提交EA。FDA也可能要求細(xì)胞、基因和組織治療產(chǎn)品提交EA。在大多數(shù)情況下，NDA/BLA和MAA在模塊4的內(nèi)容上沒有真正的區(qū)別，應(yīng)盡可能提交所有可用的研究報(bào)告以支持目標(biāo)適應(yīng)癥。

　　非臨床部分

　　模塊2.4 非臨床綜述

　　非臨床綜述(模塊2.4)應(yīng)提供模塊4所包含信息的綜合分析。在歐盟，這個部分應(yīng)該是對可用和缺失的非臨床數(shù)據(jù)的批判性評價(jià) (critical assessment)。

　　模塊2.6 非臨床總結(jié) & 模塊4 非臨床研究報(bào)告

　　Juvenile toxicology studies：具體內(nèi)容請參考ICH M3(R2)指南。這些研究通常需要提前與EMA兒科委員會(PDCO)討論，作為商定的兒科調(diào)查計(jì)劃(PIP)的一部分，PIP應(yīng)在在MAA提交之前得到PDCO的批準(zhǔn)。

　　Dependence potential：對化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理上與其他已知有濫用潛力或能產(chǎn)生精神活性作用的藥品相似的CNS產(chǎn)品，歐盟要求在NDA中進(jìn)行濫用潛力(abuse potential)評估。該評估除有關(guān)化學(xué)和臨床數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括對非臨床藥理學(xué)研究、動物行為和依賴性藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)的總結(jié)、解釋和討論。EMA對這些數(shù)據(jù)的要求通常是具體問題具體分析 (case-by-case basis)

　　Photo-toxicity/allergy：ICH S10中定義了對新原料藥、用于皮膚應(yīng)用的新輔料和光動力療法產(chǎn)品需要進(jìn)行相關(guān)評價(jià)，這對美國和歐盟的申請都適用。在美國，對于通過皮膚遞送的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以要求對擬上市的配方進(jìn)行專門的光毒性臨床試驗(yàn)。

　　臨床部分

　　對于治療類的藥物，NDA/BLA和MAA的臨床研究部分的注冊要求確實(shí)存在差異，主要是因?yàn)椋?/span>

　　每個地區(qū)適用不同的監(jiān)管指南

　　每個地區(qū)有不同臨床治療實(shí)踐

　　每個地區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)管理方法不同

　　模塊2.5 臨床綜述 & 模塊2.7 臨床總結(jié)

　　臨床綜述：模塊2.5的臨床綜述在MAA的材料中應(yīng)該以批判性的總結(jié)呈現(xiàn)。但是，對于申請人來說，這有一定的爭議，在FDA的申請中通常不要求申請人進(jìn)行這類評價(jià)，因?yàn)檫@是該機(jī)構(gòu)本身的職責(zé)。因此，美國申請人通常不愿意向監(jiān)管機(jī)構(gòu)描述臨床數(shù)據(jù)包中的差距或數(shù)據(jù)本身的局限性，而往往傾向于將此留給監(jiān)管機(jī)構(gòu)來指出和評估。

　　衛(wèi)生當(dāng)局的臨床研究指南和建議：適用于每個地區(qū)藥物開發(fā)的監(jiān)管指南，可能會在研究設(shè)計(jì)方面提供不同的建議，尤其是臨床終點(diǎn)。另外，對照藥物在不同區(qū)域的可及性在也是需要考慮的一個重要因素。此外，來自歐洲藥品管理局/國家科學(xué)咨詢會議和歐盟MAA預(yù)提交會議的反饋，可能與FDA在IND和NDA前階段向申請人提供的建議不同。

　　統(tǒng)計(jì)方法：為了分析相對于基線變化，EMA通常要求使用ANCOVA模型對基線協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。針對臨床試驗(yàn)中高脫離率情況下缺失數(shù)據(jù)的處理，F(xiàn)DA尚未公布關(guān)于相關(guān)指導(dǎo)原則，建議與審查組討論所需要的敏感性分析的必要性/類型。而EMA指南規(guī)定了敏感性分析的具體要求。

　　治療指南：疾病管理、現(xiàn)有治療手段、目標(biāo)適應(yīng)癥中的醫(yī)療需求等等這些因素在兩個地區(qū)之間，甚至在不同的歐盟成員國之間可能有很大的不同(例如在腫瘤學(xué)方面)，因此必須在將NDA/BLA轉(zhuǎn)換為MAA的早期考慮，最好是在進(jìn)行注冊臨床研究之前進(jìn)行評估。

　　國外數(shù)據(jù)對歐盟的外推：在歐盟以外進(jìn)行研究的情況下，鑒于各區(qū)域之間在種族和/或醫(yī)療和社會環(huán)境方面的潛在差異，需要評估研究結(jié)果是否對目標(biāo)群體中的大多數(shù)歐洲個人具有普遍代表性。值得注意的是，如果臨床研究是在包括歐洲在內(nèi)的世界不同地區(qū)進(jìn)行的，申請人應(yīng)主動對該產(chǎn)品在歐洲人群中的有效性進(jìn)行分析，這在MAA審評中可能會被提出來。

　　模塊5 臨床研究報(bào)告(CSR)

　　綜合有效性和安全性分析( Integrated efficacy and safety analyses)：NDA/BLA模塊5中通常需要包括綜合有效性總結(jié)(ISE)和綜合安全性總結(jié)(ISS)，而MAA中不會要求ISE和ISS。在MAA中，綜合有效性和安全性分析的結(jié)果應(yīng)分別在模塊2.7.3和2.7.4中總結(jié)。具體詳細(xì)分析應(yīng)放在模塊5.3.5.3中;根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，ISE/ISS格式對于這些詳細(xì)分析是可以接受的。在NDA中，允許從模塊2.7.3和2.7.4到模塊5中的ISE和ISS的進(jìn)行信息交叉引用。在MAA中，模塊2.7.3和2.7.4應(yīng)該被視為獨(dú)立的部分(信息可以從ISE/ISS中提取;但是對模塊5的交叉引用通常是有限的)。

　　臨床研究報(bào)告簽名：用于MAA申請中的CSRs的簽署人必須是列入MAA的主要研究者或協(xié)調(diào)研究者(coordinating investigator)，而在美國編寫的CSRs中，簽署人往往只是申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)察人員。

　　在某些治療領(lǐng)域或者針對某些特定疾病的治療的新藥臨床開發(fā)中，EMA和FDA通常會制定各自的監(jiān)管指南。當(dāng)一個區(qū)域有相關(guān)指導(dǎo)原則時，申請人通常會遵循。如果申請人認(rèn)為有合理的理由不遵循相關(guān)的指導(dǎo)原則，應(yīng)盡可能向監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求科學(xué)建議。即使監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議在理論上沒有約束力，當(dāng)申請人決定不遵循所提供的建議(或如果建議在各機(jī)構(gòu)之間存在分歧)，那么必須在CTD模塊的相關(guān)章節(jié)中詳細(xì)說明理由。

　　作為兩個地區(qū)之間研究設(shè)計(jì)差異的一個例子，對于治療帕金森病(PD)的藥物，F(xiàn)DA在早期PD藥物開發(fā)中允許以安慰劑對照，而歐盟指南則額外要求的有一個陽性藥物對照組(active comparator)。

　　此外，對于控制體重的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以接受以體重比基線下降至少5%作為主要臨床終點(diǎn)的設(shè)計(jì)，而根據(jù)歐盟指南，療效的主要證明應(yīng)該基于治療組的平均體重比基線下降至少5-10%，并且相比安慰劑組的平均體重下降不少于5%。

　　這兩個例子強(qiáng)調(diào)了申請人需要盡早考慮全球產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃，以顧及到兩個地區(qū)之間臨床需求的潛在差異。在將BLA/NDA轉(zhuǎn)換為MAA(反之亦然)時，重要的根據(jù)這些方面的差異調(diào)整申報(bào)內(nèi)容，并且科學(xué)的論證所采取方式的合理性。

　　風(fēng)險(xiǎn)評估及管理

　　風(fēng)險(xiǎn)評估已成為監(jiān)管審批過程中的一個重要考慮因素。在歐盟申請MAA時，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)必須包括在MAA模塊1中。歐盟RMPs應(yīng)遵循詳細(xì)模板編制，包括關(guān)于產(chǎn)品安全概況，定義如何預(yù)防或盡可能減少患者的風(fēng)險(xiǎn)，詳述有關(guān)安全性和有效性的研究計(jì)劃和其他活動，列出產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)因素，并衡量最小化風(fēng)險(xiǎn)措施的有效性。隨著藥物警戒系統(tǒng)的運(yùn)行帶來的新的信息，RMP在藥物的整個生命周期中也需要不斷地修改和更新。

　　在美國，風(fēng)險(xiǎn)管理包含在NDA/BLA的風(fēng)險(xiǎn)評估和降低策略 (REMS)章節(jié)中。FDA對REMS要求是僅涉及非常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)(不能通過標(biāo)簽和流通控制管理的)，例如，如果一種藥物有可能在一個病人群體中大量標(biāo)簽外使用，而在這個群體中利益-風(fēng)險(xiǎn)考慮大大低于常規(guī)人群，這種情況下就可能需要REMS，其中包括藥物指南、對醫(yī)生的相關(guān)培訓(xùn)以及流通控制。

　　美國的申請人有時不愿意在申請?zhí)峤磺芭cFDA積極討論REMS，因?yàn)閾?dān)心FDA可能在該機(jī)構(gòu)開始審查之前就“預(yù)先意識到”該藥物存在重大安全風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，F(xiàn)DA關(guān)于強(qiáng)制需要REMS的決定可能發(fā)生在審查過程的后期(即一旦臨床審查完成，醫(yī)學(xué)審查員的報(bào)告被FDA管理層發(fā)布和閱讀);REMS的后期制備、審評和批準(zhǔn)會延長NDA/BLA的審評時間，并最終推遲新藥的注冊。因此，在任何情況下，將RMP轉(zhuǎn)換為REMS都不是一個簡單的過程，必須預(yù)先做好充分準(zhǔn)備。

　　在海外，藥品都是如何實(shí)現(xiàn)審評審批的?據(jù)了解，日本藥審機(jī)構(gòu)獨(dú)立運(yùn)營;美國有4種途徑加快審批;歐盟有3種途徑注冊藥物……下面讓我們一起來看看這些海外地區(qū)的藥品審評審批。

　　在海外，藥品都是如何實(shí)現(xiàn)審評審批的?據(jù)了解，日本藥審機(jī)構(gòu)獨(dú)立運(yùn)營;美國有4種途徑加快審批;歐盟有3種途徑注冊藥物……下面讓我們一起來看看這些海外地區(qū)的藥品審評審批。

　　日本：藥審機(jī)構(gòu)獨(dú)立運(yùn)營

　　1993年，日本開始實(shí)施《罕見病用藥管理制度》，罕見病用藥研究的全過程可享受基金資助、減稅、優(yōu)先審批、藥品再審查時間延長及國家健康保險(xiǎn)支付上的政策優(yōu)惠。

　　同年，日本開始實(shí)行新藥審批綠色通道制度，并依據(jù)醫(yī)學(xué)發(fā)展不斷進(jìn)行完善，有效性和安全性明顯好于現(xiàn)存同類藥的藥物，以及治療嚴(yán)重威脅生命的疾病的藥物可以申請綠色通道。另外，治療患者數(shù)在5萬名以下特定疑難雜癥的“孤兒藥”也可以申請。

　　2004年，日本政府對新藥審批機(jī)構(gòu)進(jìn)行改革，將負(fù)責(zé)藥物審批的多個機(jī)構(gòu)合并成立“醫(yī)藥品綜合機(jī)構(gòu)”，定位為獨(dú)立行政法人，獨(dú)立經(jīng)營，不受政府預(yù)算限制。改革后，“醫(yī)藥品綜合機(jī)構(gòu)”迅速擴(kuò)充隊(duì)伍，人員招聘、財(cái)務(wù)自由大幅改善的同時，藥品審批時間也大幅縮短，較改革前提速一倍以上。

　　日本新藥審查的一大特點(diǎn)是標(biāo)準(zhǔn)化操作，制定細(xì)致的審查標(biāo)準(zhǔn)化手冊，盡量減少不同審查員尺度不一帶來的人為因素干擾。2014年度，日本新藥審批平均速度是306天，利用綠色通道的藥物平均審批時間為264天。

　　美國：4種途徑加快審批

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局建立了4種新藥加快審批的途徑，分別是快速通道、突破性療法、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先評審?？焖偻ǖ乐饕槍π碌幕蛴袧摿Γ痊F(xiàn)有療法效果更好的療法，制藥企業(yè)可在藥物研發(fā)的任何階段提出這種申請。突破性療法適用于初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示與現(xiàn)有藥物相比更能顯著提升療效的藥物。加速審批是為了節(jié)省藥物臨床試驗(yàn)到拿到結(jié)果的時間，用實(shí)驗(yàn)室測量指標(biāo)、物理特征等所謂“替代終點(diǎn)”代替實(shí)際臨床結(jié)果，先批準(zhǔn)后驗(yàn)證，如果上市后驗(yàn)證了臨床療效，則藥管局維持原先的批準(zhǔn)，反之則撤銷批準(zhǔn)或修改藥物標(biāo)簽。優(yōu)先審批則適用有潛力顯著提高療效的藥物，其審批時間從標(biāo)準(zhǔn)評估的10個月縮短至6個月。

　　美藥管局會在藥物的生命周期內(nèi)不斷重新評估已上市藥物的安全問題。比如建立自愿性不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，如果發(fā)現(xiàn)與上市藥物相關(guān)的意外健康風(fēng)險(xiǎn)，美藥管局將會給消費(fèi)者和醫(yī)務(wù)人員發(fā)布藥物安全通報(bào)，給藥物標(biāo)簽添加相關(guān)安全性問題說明。

　　此外，1983年，美國就制定了《孤兒藥法案》，美國食品藥品監(jiān)督管理局推出了減少臨床人數(shù)、加快審批、免臨床等一些優(yōu)惠政策，極大地促進(jìn)了美國藥企對罕見病藥物的開發(fā)。

　　歐盟：3種途徑注冊藥物

　　歐盟藥物注冊有3種途徑：一是歐洲藥品審評管理局的集中審批;二是成員國審批;三是成員國互認(rèn)可程序。

　　集中審批指一旦通過歐洲藥品審評管理局的集中審批，藥品就可以在所有歐盟成員國的市場上自由銷售。成員國審批就是在歐盟成員國內(nèi)進(jìn)行藥品審批，需要按照各國醫(yī)藥法規(guī)及其最新技術(shù)要求遞交相應(yīng)的申報(bào)資料。成員國互認(rèn)可程序是在成員國審批的基礎(chǔ)上再擴(kuò)展到其他國家。如果有成員國對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性存在懷疑，則啟動歐盟裁決審評程序，形成對成員國有約束力的決議。

　　歐洲藥品審評管理局承擔(dān)藥品審評審批工作，擁有來自歐盟各國的超過4000多名專家組成的技術(shù)資源。

　　新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)后，臨床試驗(yàn)所在地各成員國對安全性進(jìn)行審查，倫理委員會進(jìn)行倫理安全審查，審批時間一般少于60天。制藥企業(yè)還需提供年度安全報(bào)告，此規(guī)定貫穿于整個臨床研發(fā)過程。新藥上市許可申報(bào)后，首先由歐洲藥品審評管理局進(jìn)行形式審查，約15天，合格后進(jìn)入專業(yè)審查，共有3個階段大概8個月時間。